罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域再傳重磅消息：美國(guó)FDA 于 2023年11 月 9 日批準(zhǔn)全球首款重組 ADAMTS13 蛋白藥物用于先天性血栓性血小板減少性紫癜（cTTP）患者的預(yù)防與按需治療。緊隨其后，澳門鏡湖醫(yī)院宣布公佈澳門首例 cTTP 個(gè)案，并成為粵港澳大灣區(qū)首個(gè)引入該酶替代療法（ERT）的地區(qū)，為罕見(jiàn)病患者帶來(lái) “國(guó)際新藥、本地可及” 的治療新希望。​

（(左)澳門鏡湖醫(yī)院李靜兒科副主任、兒科副主任顧問(wèn)醫(yī)生；潘寶全院長(zhǎng)助理；張振榮副院長(zhǎng)；李鵬斌院長(zhǎng)；黎啟盛副院長(zhǎng)；陳彥兒科副主任顧問(wèn)醫(yī)生）

澳門首例個(gè)案確診 14 歲患兒將迎來(lái)新療法​

澳門鏡湖醫(yī)院此次公佈的 cTTP 個(gè)案為 14 歲 2 月男性患兒。患兒出生 25 小時(shí)即出現(xiàn)皮膚黃染加重，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血小板僅 13.9×10^9/L（正常參考值 100-300×10^9/L），間接膽紅素達(dá) 423.6 umol/L，經(jīng)換血治療與雙面光療后癥狀緩解。此后 14 年間，患兒因感染等誘因 7 次入院，2017 年外周血涂片發(fā)現(xiàn)較多破碎紅細(xì)胞，外送檢查結(jié)果顯示ADAMTS13 酶活性<5%，2024 年再次發(fā)病時(shí)檢測(cè)顯示其 ADAMTS13 酶活性僅 3.93%（低于正常 5%），抑制性抗體陰性，基因檢測(cè)確認(rèn)變異后終獲確診。目前患兒情況穩(wěn)定，日后若急性發(fā)作，有機(jī)會(huì)應(yīng)用最新 ERT 治療，成為澳門首宗使用案例。鏡湖醫(yī)院表示，此個(gè)案及新療法引入彰顯澳門醫(yī)療進(jìn)步，預(yù)期助 cTTP 患者減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提升罕見(jiàn)病患者生活質(zhì)量。​

疾病認(rèn)知：罕見(jiàn)致命血液病 5% 病例為先天性​

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）每 100 萬(wàn)人中僅 2 至 6 人發(fā)病，是危及生命的罕見(jiàn)血液疾病。其中先天性 TTP（cTTP）占比 5%，由 ADAMTS13 基因突變導(dǎo)致，呈常染色體隱性遺傳，新生兒期即可發(fā)病，感染為最常見(jiàn)誘因（占 30% 至 40%）。​

（澳門鏡湖醫(yī)院兒科陳彥副主任顧問(wèn)醫(yī)生）

澳門鏡湖醫(yī)院兒科陳彥副主任顧問(wèn)醫(yī)生解釋，cTTP 的核心病理機(jī)制是 ADAMTS13 酶活性缺乏 —— 該酶如同 “剪刀”，負(fù)責(zé)切割血液中極具黏性的超大血管性血友病因子（vWF）多聚體，防止不必要的血栓形成。當(dāng)酶活性不足時(shí)，vWF 多聚體大量積累，引發(fā)血小板過(guò)度聚集，導(dǎo)致全身微血管血栓、血小板消耗及紅血球破壞，進(jìn)而出現(xiàn)出血、貧血、神經(jīng)癥狀、腎損傷等并發(fā)癥。cTTP 急性發(fā)作若未治療，死亡率可高達(dá) 90%，遠(yuǎn)期還可能引發(fā)終末期腎病、中風(fēng)等嚴(yán)重后果。​

透過(guò) ADAMTS13 活性檢查及基因檢測(cè)確診​

陳彥醫(yī)生介紹，兒童 cTTP 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：具 TTP 臨床表現(xiàn)，常有微血管病性溶血性貧血（MAHA）和血小板減少；典型的血細(xì)胞變化及血生化改變；血漿 ADAMTS13 活性持續(xù)顯著降低（低于 10%）；抗ADAMTS13抗體陰性，ADAMTS13 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在等位基因突變的病理性純合子或復(fù)合雜合子可確診。​

常用檢查方法包括：血常規(guī)及血涂片檢查（不同程度貧血，外周血涂片可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞大于 1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例大多增高；血小板計(jì)數(shù)顯著降低，多低于 20×10^9/L，且動(dòng)態(tài)下降顯著）；溶血相關(guān)檢查（紅細(xì)胞直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，血漿游離血紅蛋白增加、血清結(jié)合珠蛋白下降）；血生化檢查（血膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主；血清乳酸脫氫酶 LDH 明顯升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高）；ADAMTS13 活性檢查（血漿 ADAMTS13 活性顯著降低低于 10%；iTTP 患者檢出抑制物或 IgG 抗體，cTTP 患者不存在，血樣宜在血漿置換前留取）；ADAMTS13 基因檢測(cè)（對(duì)疑似 cTTP 患者進(jìn)行突變檢測(cè)，有助確診及遺傳咨詢）。​

預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）助患者穩(wěn)定 ADAMTS13 酶水平​

傳統(tǒng)上，要治療 cTTP個(gè)案，主要透過(guò)血漿輸注治療：醫(yī)生會(huì)按需治療用新鮮冰凍血漿（FFP）輸注補(bǔ)充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢復(fù)正常; 預(yù)防性治療 FFP 10至15mg/（kg·d），輸注后 ADAMTS13在5至10日內(nèi)回基線，間隔每1至3周一次，反復(fù)輸注需注意輸血相關(guān)疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)不過(guò)，值得留意的是，輸注替代治療雖提升生存機(jī)會(huì)，但頻繁輸注增加感染風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)法提供穩(wěn)定酶水平。

最新預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）使用重組 ADAMTS13 蛋白（rADAMTS13），特異性補(bǔ)充 cTTP 患者血漿中 ADAMTS13 活性，調(diào)控 vWF 代謝，減少或消除血小板微血栓形成，降低急性 / 亞急性 TTP 事件及相關(guān)臨床表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。rADAMTS13 是 ADAMTS13 酶的純化重組形式，美國(guó)食品和藥物管理局及歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)為首個(gè)且唯一一種 cTTP 藥物，適用于成人和兒童患者。​

陳彥醫(yī)生引述國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，阿帕達(dá)酶 α（rADAMTS13）在預(yù)防性治療中，相較標(biāo)準(zhǔn)療法顯著降低 TTP 表現(xiàn)發(fā)生率，尤其是血小板減少及綜合表現(xiàn)。研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），顯示阿帕達(dá)酶 α 提供更穩(wěn)定的 ADAMTS13 活性（約 100% 正常水平），有效減少 TTP 相關(guān)癥狀。數(shù)據(jù)包括：血小板減少癥最小二乘均值年化發(fā)生率（95% CI）標(biāo)準(zhǔn)療法為估計(jì)比率（95% CI），rADAMTS13 更好；肌酐水平升高、腹痛、復(fù)合 TTP 表現(xiàn)、LDH 水平升高、神經(jīng)癥狀、預(yù)設(shè) TTP 表現(xiàn)、其他 TTP 表現(xiàn)及探索性表現(xiàn)均顯示 rADAMTS13 優(yōu)勢(shì)。​

關(guān)于使用方法方面，新的預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）為靜脈注射：預(yù)防性治療每次 40 IU/kg，每隔一周一次，根據(jù)臨床反應(yīng)可調(diào)整至每周一次；急性發(fā)作按需治療第一天 40 IU/kg，第二天 20 IU/kg，第三天及后續(xù) 15 IU/kg 每日一次，直至癥狀緩解兩天后。優(yōu)勢(shì)包括方便、提供穩(wěn)定酶水平、相對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)較低。​

澳門為大灣區(qū)首個(gè)引入 ADAMTS13 ERT 治療法地區(qū)，注射用阿帕達(dá)酶 α 是全球首個(gè)重組 ADAMTS13 蛋白治療 cTTP，該藥已在美國(guó)、日本及歐洲等地獲上市許可，用于兒童和成人 cTTP 患者的按需或預(yù)防治療。